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EPOC: definición y diagnóstico

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La definición de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) fue establecida el año 2006 por la OMS y la Global Iniciative for Chronic Obstructive Disease (GOLD) como “es un proceso prevenible y tratable, con algunos efectos extrapulmonares importantes que pueden contribuir a su gravedad en determinados pacientes. El componente pulmonar de la EPOC se caracteriza por una limitación del flujo aéreo que no es completamente reversible. Dicha limitación suele ser progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anómala del pulmón a partículas o gases nocivos.” Puede presentar exacerbaciones de la sintomatología de forma bastante frecuente.

Los factores de riesgo más comunes son el tabaco, polvo y sustancias químicas profesionales, contaminación ambiental dentro de edificios, generalmente derivados de la combustión de materias orgánicas, y la contaminación ambiental, aunque al parecer esta última tiene un rol menor en la etiopatogenia del EPOC. El factor de riesgo más importante para desarrollar EPOC es el tabaquismo, por lo que se debe incentivar a los pacientes a dejar de fumar en cada oportunidad que se presente.

Previo a la definición señalada, múltiples clasificaciones entendían distintos sub tipos de EPOC, a los que el GOLD y la OMS no dan importancia. El primero es la bronquitis crónica, definida como la presencia de tos con expectoración por 3 meses por dos años consecutivos. El segundo es el enfisema, definido como una dilatación de las vías aéreas distal a los bronquíolos distales.  Se excluye también el asma bronquial por ser una limitación del flujo aéreo reversible.

Epidemiología y magnitud del problema:

El EPOC es una importante causa de morbimortalidad y representa un porcentaje importante de los gastos asociados a salud. Dado el aumento de la exposición a factores de riesgo y los cambios en la distribución de la población, se piensa que su incidencia aumentará de forma sostenida en los años venideros.

En los últimos 30 años, la mortalidad mundial por EPOC ha aumentado en un 163%. En USA más del 5% de los adultos padecen de EPOC, lo que ha llevado a esta enfermedad a convertirse en la cuarta causa de muerte de este país. A diferencia de la patología cardiovascular y los cánceres, que han tendido a estabilizar su mortalidad en los últimos años, la mortalidad por EPOC continúa al alza. En Chile, en cambio, el EPOC tiene una prevalencia del 6,3% en adultos mayores de 40, porcentaje que se incrementa con la edad[i]. Por otro lado, las enfermedades respiratorias constituyen la tercera causa de mortalidad en el país. De estás, el 22% corresponden a mortalidad por EPOC. Esto es entendible dado que, siendo el tabaquismo el principal factor de riesgo de EPOC, el 40% de la población chilena fuma. Además, ha disminuido la edad de inicio del hábito en los últimos años y ha aumentado el consumo de tabaco por parte de mujeres. Aun así, el EPOC sigue siendo más frecuente en pacientes hombres y mayores de 40 años.

En países desarrollados los costos asociados a exacerbaciones de EPOC son el principal gasto en los presupuestos de salud. En la Unión Europea, las enfermedades respiratorias consisten en el 6% del presupuesto de salud. El EPOC consiste en el 56% de este porcentaje, alrededor de 38,6 billones de euros. En los EEUU, los costos directos estimados generados por el EPOC son de alrededor de 29,5 billones de dólares; siendo los costos indirectos de la misma enfermedad de alrededor de $USD 20,4 billones.

Los autores del “Global Burden Disease Study” estiman mediante el “Disability Adjusted Life Year” (DALY) –una suma de los años perdidos por mortalidad precoz y los años vividos con discapacidad, ajustados por la severidad de la enfermedad- que el EPOC será la séptima causa de años perdidos para el año 2030. El año 1990, consistía en la doceava causa, responsable del 2,1% del total.

Para poder disminuir estas cifras, es fundamental la prevención y el diagnóstico y tratamiento precoz. Se estima que sólo se diagnostica entre el 15 y 20% de los pacientes tabáquicos que desarrollan algún grado de obstrucción fija. El tratamiento  logra disminuir la progresión, la sintomatología, la frecuencia de exacerbaciones y la mortalidad.

Fisiopatología:

Existen distintos factores de riesgo que inciden en el desarrollo de la enfermedad y en su progresión. Aunque el factor de riesgo más estudiado ha sido el tabaquismo –un paciente con antecedentes de 70 paquetes-año tiene un likelihood ratio + de 8,0-, no es el único factor que incide en la enfermedad. Generalmente se ha establecido de que el desarrollo de EPOC depende la interacción entre genes y ambiente, de forma que pacientes con factores de riesgo establecidos pueden no desarrollarlo y viceversa. Existen datos que señalan que no fumadores pueden igualmente desarrollar limitaciones crónicas de flujo aéreo (LCFA)[ii],[iii],[iv],[v]. Sin embargo, es importante señalar que la mayoría de las asociaciones hechas entre factores de riesgo y EPOC han sido realizadas mediante estudios poblacionales y no por estudios de causa y efecto. Además, ningún estudio ha seguido la progresión de la enfermedad en todo su curso. Por estas razones, el estudio de los factores de riesgo de EPOC está todavía en investigación y está en muchos aspectos incompletos.

Con respecto a los factores establecidos como el tabaquismo y la inhalación de partículas, el concepto adecuado es que el factor de riesgo corresponde a la “carga de partículas inhaladas” durante la vida. Toma importancia la edad de comienzo del consumo de tabaco, la carga tabáquica y si se ha suspendido o no. La interacción genes-ambientes diferencia el riesgo individual de cada paciente de desarrollar EPOC y se han relacionado numerosos genes con la etiopatogenia de la enfermedad. El modelo mejor  estudiado de predisposición genética corresponde al  déficit de alfa 1 antitripsina, en que se desarrolla un desbalance entre la acción de las elastasas derivadas de neutrófilos con la acción de su inhibidor: la alfa 1 antripsina. Al existir predominio de las elastasas, el paciente presenta predisposición marcada a la destrucción de parénquima, potenciada por dosis bajas de exposición a partículas.

Existen otros factores de riesgo como bajo nivel socioeconómico; la edad; el ser hombre –aunque el patrón está igualándose entre hombres y mujeres en los últimos años, probablemente por cambios en el consumo de tabaco; infecciones; bronquitis crónica; asma e hiperreactividad bronquial; cualquier situación que afecte el crecimiento y desarrollo pulmonar, como el bajo peso al momento de nacimiento, infecciones pulmonares en la infancia-. Con respecto a este último factor de riesgo, un estudio señaló que los factores denominados como “factores de desventaja de la infancia” o “childhood disadvantage factors” eran tan importantes como la carga de consumo elevada de tabaco para predecir la función pulmonar adulta.

Normalmente, las partículas inhaladas generan una respuesta inflamatoria pulmonar, que está alterada en pacientes con EPOC. Esta inflamación crónica puede resultar en destrucción de parénquima –teniendo como resultado el desarrollo de enfisema-, y en cambios en los mecanismos de reparación y de defensa normales –resultando en fibrosis de la vía aérea pequeña-. Estos cambios determinan obstrucción del flujo espiratorio y menor retracción elástica, lo que lleva a atrapamiento aéreo e hiperinsuflación.  Estos cambios aumentan con la severidad de la enfermedad y persisten aún luego de cese del consumo de tabaco.

Los mecanismos fisiopatológicos más importantes son:

  • Respuesta inflamatoria exagerada a partículas inhaladas: La respuesta inflamatoria en estos pacientes está muy amplificada y los mecanismos para que esto ocurra no han sido completamente dilucidados.
    • Stress oxidativo: los marcadores de stress oxidativo en estos pacientes están aumentados tanto en aliento, expectoraciones y de forma sistémica. Se postula que los pro-oxidantes son generados por el tabaco y otras partículas, secretados por neutrófilos y macrófagos. Además, existiría un déficit de anti oxidantes como resultado de un déficit del factor de transcripción llamado Nrf2, que regula varios genes antioxidantes.
    • Desbalance proteasa-antiproteasa: varias proteasas se encuentran aumentadas en pacientes con EPOC y la evidencia al respecto es bastante categórica. Incluso, existe evidencia de que estas proteínas podrían interactuar entre ellas, aumentando aún más su efecto. Uno de los factores generadores de enfisema es la destrucción de la elastina por proteasas, proceso que se cree es irreversible.
    • A nivel de vía aérea proximal existe presencia marcada de Linfocitos T CD8 y macrófagos, que determinan hiperplasia de glándulas submucosas y metaplasia epitelial.
    • A nivel de vía aérea distal, además de LT CD8 y macrófagos, existe concentración de Linfocitos B y de fibroblastos que determinan engrosamiento y fibrosis de la pared y aumento de la secreción inflamatoria endoluminal.
    • A nivel de parénquima pulmonar, por la acumulación de LT CD8 y macrofagos se produce destrucción de la pared alveolar y apoptosis de celulas epiteliales y endoteliales subyacentes. Esto se traduce a nivel de tejidos en la presencia de enfisema centrilobular (destrucción predominante de bronquíolos respiratorios), propio del EPOC tabáquico, o de enfisema panacinar (destrucción de bronquíolos respiratorios y de sacos alveolares, mas frecuentes en déficit de alfa 1 antitripsina).
    • A nivel de vasculatura pulmonar, se produce un engrosamiento de la capa intima con disfunción endotelial, lo que lleva a un aumento de musculatura lisa pulmonar e hipertensión pulmonar.

Esta respuesta inflamatoria de ve perpetuada por la liberación de gran cantidad de citokinas y factores de crecimiento. Se produce liberación de IL 8 y de Leucotrieno B4 que perpetúan la respuesta inflamatoria local de neutrofilos y linfocitos T. También se liberan IL-1, IL-6 y TNF alfa que influyen en los efectos sistémicos del EPOC. Existe aumento también de transforming growth factor beta (TGF-B), que aumentará la fibrosis de la vía aérea distal.

  • Limitación al flujo  y atrapamiento aéreo: La magnitud de la inflamación, fibrosis y presencia de exudado  luminal en la vía aérea pequeña se relaciona directamente con la reducción del VEF1 y del VEF1/CFV, por aumento de la resistencia y limitación del flujo espiratorio. Como consecuencia, se desarrolla retención de aire por obstrucción e hiperinsuflación progresiva. Aun cuando el desarrollo de enfisema se relaciona principalmente a anormalidades de intercambio gaseoso, también influye al proceso de hiperinsuflación por disminución de la fuerza retráctil del parénquima y de la destrucción de la unión de los alveolos y la vía aérea pequeña.

La hiperinsuflación lleva a disminución de la capacidad inspiratoria con un aumento de la capacidad residual funcional, especialmente durante ejercicio –al aumentar la frecuencia respiratoria disminuye el tiempo de espiración, lo que conlleva mayor atrapamiento-, resultando en mayor disnea y limitación del ejercicio; a una mala posición diafragmática que ejerce su función en forma menos eficiente, y a la necesidad de vencer mayor presión para iniciar la siguiente inspiración (el llamado PEEP intrínseco).  Al indicar broncodilatadores se facilita la espiración por aumento del calibre de la vía respiratoria, disminuye la hiperinsuflación y mejora la capacidad funcional.

Estas son curvas flujo-volumen de un sujeto sano a izquierda y un paciente con EPOC a derecha. El paciente con EPOC respira en volúmenes pulmonares espiratorios máximos, en cambio el sujeto sano tiene reserva espiratoria. En ejercicio (línea punteada) el sujeto sano aumenta la frecuencia respiratoria, acortando el tiempo de espiración. Esto ocurre sin problemas, por existencia de reserva espiratoria que permite generar mayor flujo. En sujetos con EPOC, en cambio, al aumentar la frecuencia se atrapa aire por obstrucción de la vía y la incapacidad de espirar todo el aire en el tiempo limitado. Como consecuencia aumenta el volumen residual y disminuye la capacidad respiratoria. También existe aumento de la Capacidad Pulmonar Total por pérdida de la tracción elástica de pulmón.

               

o    La capacidad inspiratoria (CI) es la suma del volumen corriente o tidal (VC ó VT) y el volumen de reserva inspiratorio (VRI).
o    La capacidad residual funcional (CRF) es la suma del volumen de reserva espiratorio (VRE) y el volumen residual (VR).

En sujetos sanos, alrededor del 50% de la capacidad pulmonar total (CPT) corresponde a CRF y el otro 50% corresponde a la CI. En el EPOC aumenta la CRF, ya que aumenta el VR por la hiperinsuflación. Se establece como limitación del flujo si la CI está bajo el 80% del valor teórico. Existen otras formas de establecer la LCFA, pero esa es la más utilizada.

En pacientes con EPOC ocurre reducción de CI en reposo, mayor en pacientes con limitación del flujo espiratorio. En reposo tienen hiperinsuflación estática, que aumenta en ejercicio con hiperinsuflación dinámica. Por esta razón se genera, Auto PEEP durante el ejercicio. Para poder inspirar de forma adecuada, el paciente debe vencer cronológicamente las siguientes fuerzas: auto PEEP, sobre distensión pulmonar, tensión del tórax. Recién en ese momento comienza el flujo inspiratorio, lo que explica la disnea. Además, por la hiperinsuflación se produce mal posicionamiento del diafragma y de los músculos inspiratorios, lo que lleva a que las fuerzas sean mal utilizadas. Por último, cuando el esfuerzo es excesivo se puede sumar la fatiga de los músculos inspiratorios.

  • Alteraciones del Intercambio Gaseoso: las anormalidades en el intercambio gaseoso resultan en hipercapnia e hipoxemia y constan de varios mecanismos. En general, a medida que la enfermedad progresa, el intercambio gaseoso empeora, en parte debido a que también empeora la inspiración y el flujo, reduciendo principalmente la eliminación de CO2. Sin embargo, el mecanismo esencial es un trastorno ventilación-perfusión (V/Q) donde zonas bien perfundidas no reciben ventilación adecuada por alteración alveolar. Las alteraciones vasculares secundarias pueden intensificar aún más este trastorno V/Q

No hay siempre relación entre los cambios de VEF1 y otras pruebas de función pulmonar. Pero, generalmente se mantienen algunas relaciones:

-          PaO2 se mantiene hasta que VEF1 baja de 50%
–          PaCO2 sube cuando hay VEF1 menor de 25%
–          Hipertensión pulmonar: VEF1 menor de 25% e hipoxemia (PaO2<55)

  • Hipersecreción Mucosa: la hipersecreción mucosa, resultante en tos crónica productiva, es una característica del cuadro de bronquitis crónica y puede no estar asociado a LCFA. A la vez, puede no estar presente en pacientes epóticos.  Cuando está presente se debe a un aumento n el número de células caliciformes y glándulas submucosas hipertrofiadas en respuesta a la inflamación crónica, principalmente mediante la activación de Epidermal Growth Factor Receptor (EPGF-R).[vi]
  • Manifestaciones Sistémicas: cada vez más se reconoce que muchos de los pacientes con EPOC presentan comorbilidades asociadas con un importante compromiso de la calidad de vida y la sobrevida. La hiperinsuflación y la LCFA tienen repercusiones sobre la actividad cardíaca y el intercambio gaseoso. El estado inflamatorio generalizado –principalmente mediado por TNF alfa e IL-6- podría influir en la pérdida de masa muscular y caquexia, y puede iniciar o empeorar otras enfermedades como enfermedad coronaria isquémica, insuficiencia cardíaca, osteoporosis,  anemia, diabetes, síndrome metabólico y depresión.

Cuadro Clínico

Se debe sospechar y descartar activamente el diagnóstico EPOC en todo paciente que presenta cualquiera de los siguientes síntomas:

-          tos y/o expectoración crónica,
–          disnea
–          exposición a factores de riesgo

Se debe considerar el diagnóstico de EPOC o realizar una espirometría en cualquier paciente mayor a 40 años que presente cualquiera de estos síntomas:

-          Disnea: progresiva, empeora con ejercicio, persistente.
–          Tos crónica: Puede ser de aparición intermitente y no ser productiva. Puede no aparecer.
–          Expectoración crónica: Cualquier patrón de expectoración crónica puede ser compatible con  EPOC.
–          Exposición a factores de riesgo: tabaquismo, incluyendo preparaciones locales; cocinas a leña o estufas; partículas por químicos y gases industriales.
–          Signos y síntomas de falla cardíaca derecha: Manifestación tardía

La tos y la producción crónica de esputo suelen preceder en varios años al desarrollo de la limitación del flujo aéreo, aunque no todos los individuos con tos y producción de esputo acaban presentando la enfermedad. Es importante destacar que la presencia de sibilancias no aumenta ni disminuye probabilidad de que el diagnóstico sea EPOC o asma bronquial. Aquellos pacientes con enfermedad avanzada pueden presentar hipoxemia, baja de peso, fatiga, anorexia, falla cardiaca derecha, todos antecedentes muy importantes para establecer el pronóstico del paciente[vii].

Clínica según etapa espirométrica:

- Estadio I: tos y expectoración sin limitación funcional por la disnea
– Estadio II: aparece disnea en ejercicio, tos y/o expectoración. Mayor frecuencia de consultas en países desarrollados.
– Estadio III: mayor disnea. Pueden aparecer complicaciones como hipoxemia, baja de peso o falla cardíaca derecha.

Examen Físico

Por lo general tiene un bajo rendimiento en las etapas tempranas del EPOC. Sin embargo, en etapas avanzadas algunos hallazgos tienen especificidad cercana al 90%, aunque con baja sensibilidad. Algunos de estos son:

-          Espiración a labios juntos.
–          Uso de musculatura accesoria.
–          Ingurgitación yugular durante espiración.
–          Retracción supraclavicular.
–          Tráquea corta
–          Respiración alternante.
–          Caquexia muscular.
–          Aumento diámetro antero-posterior del tórax.
–          Edema periférico.
–          Signos de Hover
–          Signos de cor pulmonar
–          La hipercapnia puede dar temblor fino, y sudoración fría.
–          Hipoxia e hipercapnia pueden dar taquicardia por aumento en liberación de catecolaminas.
–          Hipoxia o hipercapnia severa puede ocasionar arritmias (TAM, FA, FV)
–          Ingurgitación yugular durante espiración.
–          Pulso paradójico

Diagnóstico y etapificación:

El examen mejor estandarizado, más reproducible y objetivo para diagnosticar una limitación al flujo espiratorio es la espirometría. El PEF no puede por si solo constituir una prueba diagnóstica, por tener una baja especificidad, aun con una buena sensibilidad[viii]. Por lo tanto, la espirometría continúa siendo el Gold Standard para el diagnóstico de EPOC. Se debe procurar contar con espirometrías de buena calidad y reproductibles (3 mediciones con diferencias menor a 5% entre ellas). Siempre se objetiva la Capacidad Vital Forzada (CVF) -volumen  exhalado total con una inspiración máxima- y el volumen exhalado durante el primer segundo (VEF1).Los valores absolutos son comparados con valores de referencia según sexo, edad, peso, raza, etc. informándose un porcentaje comparativo con el valor estándar. Previo a la espirometría se debe administrar broncodilatadores de acción corta para realizar la prueba sin la influencia de la obstrucción del flujo aéreo reversible.

El diagnóstico de limitación al flujo aéreo no totalmente reversible se establece con un VEF 1 menor a 80% del valor de referencia o un VEF1/CVF (Indice de Tiffenau)  menor al 70%.

Aparte del examen físico y la sintomatología ya descrita, es importante realizar:

- Historia clínica acuciosa, preguntando por exposición a factores de riesgo, antecedentes médicos, antecedentes familiares de EPOC u otras enfermedades respiratorias, antecedentes exacerbaciones o de hospitalizaciones previas por motivos respiratorios, presencia de comorbilidades, impacto de la enfermedad en la calidad de vida del paciente, redes de apoyo y la posibilidad de disminuir o eliminar los factores de riesgo, como el tabaquismo.

-Una radiografía de tórax no establece diagnóstico, pero puede ser útil para excluir diagnósticos y evaluar la presencia de comorbilidades importantes. Clásicamente se puede encontrar aplanamiento de los diafragmas y aumento de volumen de aire retroesternal en la radiografía lateral.

- El TAC de tórax puede ser útil en casos de duda diagnóstica, pudiendo evidenciar daño pulmonar de forma más precisa.

- Gases arteriales a todos los pacientes con VEF1<50% ó con signos clínicos sugerentes de falla respiratoria o insuficiencia cardíaca derecha con una FiO2 de 21% mantenida por 20-30 minutos.

- Tamizaje de déficit de alfa 1 antitripsina en pacientes con EPOC que sean menores de 45 años o que tengan importante historia familiar. Valores menores a 15 establecen diagnóstico.

Etapificación:

Los objetivos a evaluar para etapificar el EPOC son determinar la severidad de la enfermedad, el impacto en la calidad de vida del paciente y el riesgo de presentar futuros eventos como exacerbaciones y hospitalizaciones. De esta forma se pretende guiar la terapia, de acuerdo a los estándares del GOLD[ix]. Para poder realizar lo anterior, es necesario poder evaluar:

-          El nivel actual de sintomatología del paciente
–          La severidad de la anormalidad espirométrica
–          Riesgo de exacerbaciones
–          Presencia de comorbilidades

Evaluación de sintomatología: existen varios cuestionarios validados para evaluar el nivel de sintomatología de los pacientes, pero GOLD recomienda la utilización del cuestionario Modified British Medical Research Council (mMRC) o el COPD Assessment Test (CAT). El primero solamente evalúa la discapacidad producto de la disnea, en cambio, el segundo involucra más aspectos de la vida diaria del paciente. La gracia del mMRC es que permite predecir el riesgo de mortalidad a futuro, mientras que el CAT permite una evaluación que se correlaciona con el del St. George Respiratory Questionaire, además de ser eficiente.

Severidad espirométrica: la clasificación de severidad habitual se establece según grado de limitación al flujo mediante espirometría:

Es importante tener en consideración que solo existe una correlación débil entre el VEF1, la sintomatología del paciente y la discapacidad que experimenta en su vida a diario, graficado en la figura a continuación.

La figura anterior muestra claramente que, a cualquier etapa espirométrica, los pacientes pueden tener variaciones muy grandes en la repercusión de la enfermedad en su calidad de vida y la sintomatología que sufre. Por lo tanto, aparte de la evaluación espirométrica, es esencial la evaluación sintomatológica.

Evaluación del riesgo de exacerbaciones: se define como exacerbación del EPOC un episodio agudo caracterizado por un empeoramiento de la sintomatología respiratoria, mayor que las variaciones que presenta en el día a día y que lleva a cambios en los medicamentos que consume[x],[xi],[xii]. El mejor predictor de tener exacerbaciones frecuentes (2 o más por año) es tener una historia de eventos anteriores tratados[xiii]. Además, un empeoramiento de la limitación del flujo aéreo se relaciona con un mayor número de exacerbaciones y con mayor riesgo de muerte.

Evaluación de las comorbilidades: por lo general el EPOC se desarrolla en pacientes fumadores y de edad, por lo que pueden tener patologías derivadas tanto del tabaco como del envejecimiento. Comorbilidades frecuentes en pacientes epóticos son enfermedades cardiovasculares, disfunción musculo esquelética, síndrome metabólico, osteoporosis, depresión y cáncer de pulmón. Incluso, el padecer de EPOC puede aumentar el riesgo de contraer estás enfermedades, relación especialmente cierta para el EPOC y el cáncer de pulmón. Si estás relaciones se dan por factores causales de una enfermedad a la otra, factores de riesgo en común o por genes de susceptibilidad comunes involucrados, son temas que no están completamente dilucidados.

Dado que las comorbilidades requieren de tratamiento independiente del EPOC, deben ser buscadas activamente en pacientes epóticos y tratadas.

El mejor acercamiento al paciente es el que combina tanto la evaluación sintomatológica, como la espirométrica y de riesgo de exacerbaciones. Se recomienda utilizar la escala CAT para evaluar la sintomatología, aunque la mMRC también puede ser usada. Para evaluar el riesgo de exacerbaciones se puede utilizar las clasificaciones espirometricas del GOLD –siendo las 3 y 4 de alto riesgo de exacerbaciones- o evaluar la historia individual del paciente; si ha tenido 2 o más exacerbaciones en el último año indica alto riesgo. Si hay alguna diferencia en ambos estimadores de riesgo, se debe utilizar el que sea mayor.

La evaluación combinada puede ser resumida en la figura a continuación. Para utilizarla, se evalúa al paciente según sintomatología y luego según riesgo.

 

 

 

 

 

 

Esta clasificación hace énfasis en el análisis multivariado de esta enfermedad, versus la visión unilateral clásica que ha prevalecido hasta hace pocos años.

Diagnóstico diferencial:

Los principales diagnósticos diferenciales de EPOC son el asma, la insuficiencia cardíaca congestiva, bronquiectasias, tuberculosis, bronquiolitis obliterantes, bronquiolitis difusa. Para poder evaluar cada una de estas patologías, ve el cuadro comparativo a la izquierda.

 

 

 

 

 

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Conoce a Francisco Bengoa

Médico cirujano de la Pontificia Universidad Católica y bajista. Director de Frecuencia Médica.

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